การลดความไวและการดื้อยาของโรคหนองในต่อceftriaxoneกลายเป็นปัญหาระดับโลก ในปี พ.ศ. 2554 เชื้อ N. gonorrhoeaeสายพันธุ์แรกที่มีการดื้อยา ceftriaxone ในระดับสูง (MIC 2 ถึง 4 mcg/mL) ถูกแยกได้จากคอหอยของหญิงขายบริการในญี่ปุ่น ตามมาด้วยรายงานจากฝรั่งเศสเกี่ยวกับ โรคหนองใน สายพันธุ์ที่ดื้อต่อ ceftriaxone ที่แยกได้จากท่อปัสสาวะของชายรักชายที่ล้มเหลวในการรักษาด้วยcefixime ก่อนหน้านี้ต่อมามีการระบุเชื้อที่ดื้อต่อ Ceftriaxone ในประเทศอื่นๆ รวมทั้งสหรัฐอเมริกาและสหราชอาณาจักร และความล้มเหลวในการรักษาด้วย ceftriaxone ได้รับการบันทึกไว้ในสถานที่ต่างๆ เช่น ออสเตรเลียและยุโรปนอกจากนี้ยังมีวิวัฒนาการที่ก้าวหน้าเมื่อเวลาผ่านไปไปสู่ ​​MICs ที่สูงขึ้นสำหรับceftriaxoneทั่วโลก ดังที่สะท้อนจากรูปแบบการดื้อยาในเชื้อที่แยกได้ซึ่งรายงานไปยังโครงการเฝ้าระวังในสหรัฐอเมริกา แคนาดา ละตินอเมริกา ยุโรป ออสเตรเลีย และเอเชีย ระหว่างปี 2559 ถึง 2563 ในสหรัฐอเมริกา สัดส่วนของเชื้อ gonococcal ที่แยกได้ซึ่งมีความไวต่อ ceftriaxone ลดลง มีความผันผวนระหว่าง 0.1 ถึง 0.3 เปอร์เซ็นต์